《毒蛇再袭》主要讲述了主人公任杰(狮子饰)为了给身患绝症的儿子赢得百万美元，与神秘美女娜迦(辛妍饰)、死亡主播楚(饰)、便利店店员梁海、中年妇女、药厂老板张子枫(袁敏饰)、救护车司机方一起报名参加真人游戏的故事。然而，随着游戏的进展，大家没想到的是，赢得百万奖金的游戏变成了生死游戏——队友们不仅为了赢得游戏的奖金而自相残杀，还在荒岛上神秘巨蟒的追击下伤亡惨重，看似毫不相干的人也随着游戏的进展逐渐浮出水面。在当局赶到之前，在蟒蛇捕猎之后，一场蟒蛇口生存与人性善恶抉择的考验正式开始...